Cómo se inicia el Alzheimer: una explicación

21 Ene

Los cerebros de pacientes fallecidos con Alzheimer presentan en la corteza cerebral depósitos de un material proteico producido por las neuronas enfermas. Se llama sustancia amiloide y se deposita en los espacios interneuronales. En la corteza se ven también neuronas que aún sobreviven, con una alteración característica, llamada degeneración neurofibrilar, así como restos de neuronas ya perdidas.

No sabemos con exactitud cómo se inicia la enfermedad de Alzheimer, aunque las primeras lesiones cerebrales se producen unos 15 años antes de que aparezcan los primeros síntomas. La alteración más temprana que ocurre en el cerebro es la acumulación del péptido β-amiloide, un fragmento compuesto por los primeros 42 aminoácidos de la proteína precursora β-amiloide. Esta proteína forma parte de la membrana normal que envuelve a las neuronas y como otras estructuras, de vez en cuando, tiene que renovarse. Cuando esto ocurre, unas enzimas la cortan en fragmentos (péptidos) que luego son eliminados, primero al espacio intersticial, el que hay entre las células nerviosas (neuronas y neuroglia) y después al líquido cefalorraquídeo, al que afluyen todos los canales. Este líquido, que parece agua, baña todo el cerebro y el resto del sistema nervioso central (cerebelo, tronco del encéfalo y médula espinal). Lo producen, a partir de la sangre, unas formaciones vasculares (plexos coroideos) dentro de las cavidades del cerebro (ventrículos). El flujo discurre lentamente desde el interior (ventrículos) hasta el exterior del cerebro (espacios meníngeos) arrastrando todos los residuos que proceden del metabolismo de las neuronas y, finalmente, se elimina a la sangre. Lo patológico en el Alzheimer es el corte anormal de la proteína precursora con el resultado de un fragmento neurotóxico, el péptido β-amiloide, que forma agregados insolubles, que no pueden eliminarse. Los depósitos se hacen cada vez mayores y más numerosos, destruyen sinapsis e interrumpen conexiones y vías de conducción de impulsos nerviosos. La placa senil reúne todo este material amiloide, más los axones o neuritas rotas y los productos resultantes de la reacción inflamatoria del cerebro. La inflamación trata de eliminar esos depósitos de otro modo, pero tampoco resulta eficaz o incluso es perjudicial al aumentar el área lesional.

Los acúmulos de péptido β-amiloide activan la inflamación local y también estimulan la reacción inflamatoria a distancia. Otros estimuladores de inflamación crónica son los depósitos de grasa en la obesidad. La diabetes también genera inflamación a través de las infecciones que favorece y, por otra parte, la elevación de la glucemia acelera el ritmo de producción de péptido β-amiloide. Los pacientes obesos, y, especialmente si son diabéticos, en el caso de padecer Alzheimer, evolucionan mucho peor que el resto, por el incremento de la carga amiloide que sufren. Los boxeadores en el ring soportan golpes repetidos en la cabeza, que causan ruptura de axones y focos inflamatorios en la substancia blanca del cerebro, todo lo cual favorece el acúmulo de amiloide y acelera el Alzheimer. Otros traumatismos craneoencefálicos, como los producidos por accidentes de tráfico, traen las mismas consecuencias. Las infecciones de cualquier origen, virales y estacionales, o bacterianas por contaminación urinaria o respiratoria, agravan el deterioro cognitivo y conductual en el Alzheimer, porque todo lo que genera inflamación acelera el ritmo de producción del péptido β-amiloide y esto afecta al cerebro. Algo que observan quienes conocen al paciente y ven cómo empeora su estado mental cuando sufre uno de estos procesos.

En la fase preclínica del Alzheimer ya existen acúmulos de placas seniles en el cerebro, pero todavía no hay síntomas. Estos empezarán a manifestarse en la fase clínica del Alzheimer, cuando el número de placas sea suficiente para interrumpir conexiones, sobre todo del hipocampo, donde está el módulo más significativo para el aprendizaje de hechos nuevos. Hay un cierto revisionismo de la fase preclínica del Alzheimer y se señala que el acúmulo inicial de amiloide no es tan asintomático como se piensa. Aunque todavía los síntomas característicos no han aparecido, el sueño nocturno pierde calidad y se dan interrupciones que se interpretan como resultado de la edad o el cambio del ritmo miccional, pero en realidad se deben a la presencia de amiloide.

Las placas seniles suelen ser más abundantes que los ovillos neurofibrilares y se consideran más específicas de la enfermedad de Alzheimer, aunque también pueden verse en los cerebros de algunas personas mayores sin demencia. En estos casos, se piensa que las lesiones se han desarrollado muy lentamente, dando tiempo a establecerse conexiones alternativas allí donde se produjeron interrupciones, por mecanismos de reparación, dentro de lo que llamamos neuroplasticidad. Naturalmente esto es más fácil que ocurra en personas que a lo largo de su vida han hecho una buena reserva cognitiva, continúan activas físicamente, viven en un entorno amable y mantienen una estimulación cognitiva constante.

Los ovillos neurofibrilares son acúmulos de proteína τ (tau) hiperfosforilada. Se forman en las neuronas poco después de la aparición de las placas seniles y no son específicos de la enfermedad de Alzheimer, ya que también se observan en otras enfermedades neurodegenerativas, como la demencia pugilística de los boxeadores castigados con muchos golpes en el ring. Se consideran más un producto derivado del estrés de las neuronas. Se correlacionan mejor que las placas seniles con el grado de demencia. Tanto los ovillos neurofibrilares como las placas seniles se extienden por la corteza cerebral lentamente, a medida que avanza la enfermedad de Alzheimer. La progresión no siempre es lineal y, a veces, el deterioro se acelera más rápidamente de lo previsto. Las neuronas enfermas mantienen con dificultad su actividad y sus conexiones y finalmente acaban muriendo. En las etapas finales, las neuronas han desaparecido mayoritariamente o muestran alteraciones irreversibles. La atrofia o pérdida de volumen del cerebro es el resultado de la muerte neuronal y de la destrucción de las conexiones. A simple vista, esto se traduce por un aumento de los surcos y un adelgazamiento de los pliegues o circunvoluciones de la corteza cerebral.

Dos neuropatólogos, H. Braak y E. Braak, han descrito, en cerebros procedentes de autopsias, la progresión de las lesiones neurofibrilares en la enfermedad de Alzheimer, tipificando seis estadios:

  1. a) Estadios I y II: las lesiones se localizan en el bulbo olfatorio y la corteza entorrinal, partes ambas del cerebro estrechamente conectadas con el hipocampo. Todavía los sujetos que presentaban estos primeros estadios estaban asintomáticos desde el punto de vista cerebral a su fallecimiento.
  2. b) Estadios III y IV: las lesiones se han extendido al sistema límbico o cerebro emocional, que incluye el lóbulo temporal y sus conexiones con partes del lóbulo frontal y algunos núcleos subcorticales. Los pacientes sufrían deterioro de las funciones cognitivas y cambios de la personalidad en grado diverso.
  3. c) Estadios V y VI: las lesiones se extienden a toda la corteza cerebral. Corresponden a pacientes que presentaban una demencia franca e incluso muy avanzada.

Otras proteínas neuronales se encuentran también alteradas en la enfermedad de Alzheimer y, a la vez, en algunos tipos de cáncer. Sin embargo, las alteraciones son de menor grado o se conocen con menos detalle que las dos principalmente señaladas.


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