Tratamiento del Alzheimer: presente y futuro

7 Abr

31. ¿Existe cura para la enfermedad de Alzheimer?     

Aún no disponemos, hoy por hoy, de terapias para curar la enfermedad de Alzheimer.

Aunque los mecanismos involucrados en el daño cerebral que causan el Alzheimer son aún desconocidos, hay suficiente información para afirmar que el proceso que conduce a la demencia se inicia mucho antes de que aparezcan los primeros síntomas. Unos 10 años antes del diagnóstico, ya empieza el acúmulo de proteínas neurotóxicas, tanto en el interior de las neuronas (tau -τ- fosforilada) como en el exterior (β-amiloide). La enfermedad sigue un curso progresivo, lento, pero inexorable. Cuando se establece el diagnóstico clínico, más de la cuarta parte de las neuronas de la corteza cerebral ya están afectadas o muertas. Frente a pérdidas tan importantes, hoy solo disponemos de tratamientos sintomáticos que, en el mejor de los casos, ofrecen mejorías discretas y temporales. Por eso es necesario hacer énfasis en dos conceptos: prevención y cuidados.

Es mejor prevenir que curar, y, en cuanto a prevención, se pueden hacer muchas cosas. Por otra parte, cuando no se puede curar, hay que cuidar. En este caso, no solo hay que cuidar al paciente, sino también al cuidador. Las sociedades más desarrolladas tratan de potenciar apoyos a enfermos y familiares a partir de asociaciones sin ánimo de lucro y fundaciones públicas y privadas. Se da mucha importancia a las ayudas para los cuidadores, que incluyen: formación sobre la enfermedad y la administración de cuidados informales (familiares) y formales (profesionales); intercambio de experiencias con otros cuidadores; estrategias de adaptación para saber llevar bien la enfermedad y atención médica a sus problemas emocionales.

En contra de lo que se creía en el siglo pasado, hay dos regiones del cerebro en las que nacen neuronas a lo largo de toda la vida, como parte de un proceso que se denomina neurogénesis adulta. Una es el bulbo olfatorio y otra el hipocampo. Recientemente, del bulbo olfatorio de un paciente, con la médula espinal lesionada, se extrajeron células para conectar las partes seccionadas de la médula. La operación se llevó a cabo en la Universidad de Wroclaw (Polonia), precisamente donde Alzheimer ganó la cátedra de neurología y psiquiatría, casi cien años antes (entonces Breslau y perteneciente a Alemania). La intervención fue un éxito y el paciente pasó de estar parapléjico a volver a dar pasos él solo. El hipocampo es un área muy importante en la adquisición de nueva memoria y resulta especialmente dañada en el Alzheimer. Cada día nacen en el hipocampo 700 nuevas neuronas para mantener esta importante función, pero su vida es más corta que la de las originales, las cuales deben acompañarnos, si mantenemos la salud, toda la vida. Si supiéramos potenciar esa neurogénesis y hacerla más productiva y resistente, tendríamos la posibilidad de reparar o restaurar las pérdidas que provoca cualquier enfermedad neurodegenerativa.

32. ¿Por qué y para qué se dan medicamentos a los pacientes con enfermedad de Alzheimer?

El Alzheimer, en la actualidad, no tiene cura; sin embargo, se utilizan medicamentos para controlar determinados síntomas que pueden presentarse en la enfermedad como insomnio, ansiedad o delirio.

La evolución natural del Alzheimer es hacia la demencia con empeoramiento progresivo del estado mental. Sin embargo, disponemos de medicamentos que pueden ayudar a controlar temporalmente los síntomas y a mantener estables a los pacientes durante más tiempo. Los fármacos deben utilizarse mientras sean necesarios y sirvan de alivio sintomático y deben suprimirse cuando ya no sean útiles o produzcan efectos secundarios perjudiciales para el paciente.

La farmacoterapia sintomática se orienta al control de los siguientes trastornos:

  1. Cognitivos, favoreciendo que el paciente mantenga la autonomía para las actividades de la vida diaria, durante el mayor tiempo posible.
  2. Del estado de ánimo, reduciendo los síntomas ansioso-depresivos.
  3. Del sueño. mejorando la continuidad del descanso nocturno.
  4. Conductuales, facilitando el comportamiento social, frente a alucinaciones (percepciones falsas, generalmente visuales) y delirios (ideas erróneas que no desaparecen, aunque se presente evidencia contraria a su existencia), síntomas que generan en los pacientes temor, desconfianza, inquietud, agitación y agresividad.

(1) Farmacoterapia cognitiva: los pacientes con enfermedad de Alzheimer tienen una producción disminuida de acetilcolina cerebral, neurotransmisor que interviene en las sinapsis de las neuronas implicadas en la memoria. Disponemos de tres fármacos que aumentan la concentración de acetilcolina cerebral al inhibir la enzima acetilcolinesterasa, que es la encargada natural de degradar la acetilcolina: Donepezilo, Rivastigmina y Galantamina. El segundo también inhibe otra enzima semejante, la butilcolinesterasa. Están indicados en formas de demencia leve o moderada. Por término medio, las mejorías que se obtienen, en cuanto a cognición y actividades de la vida diaria, son discretas y no se benefician por igual todos los pacientes. La mayoría de pacientes los tolera, si se empieza lentamente y con dosis escalonadas. Siempre hay que contar con alguien (cuidador, familia) que asegure la toma correcta de los medicamentos. El efecto del inhibidor de la acetilcolinesterasa se reducirá o anulará, si el paciente toma a la vez, un fármaco con acción anticolinérgica (como ocurre con algunos reguladores de la micción, en varones con hipertrofia (aumento de tamaño) de la próstata. Lo mismo ocurre si el paciente toma un antihistamínico por picor o alergia; o un antidepresivo clásico, de los llamados tricíclicos.

Los posibles efectos secundarios de la estimulación colinérgica (mediada por acetilcolina), pueden verse en tres dianas:

  1. En el aparato digestivo es donde con mayor frecuencia se manifiestan esos efectos secundarios, en forma de náuseas, vómitos, diarreas, dolores cólicos, pérdida de apetito y peso. La mayoría de esos síntomas los provoca el aumento de la movilidad del tubo digestivo, por hiperactividad parasimpática (exceso de acetilcolina en el sistema nervioso parasimpático, de fuera del cerebro). La acetilcolina es el neurotransmisor que estimula la peristalsis (movilización del intestino, que percibimos como “ruido de tripas”) y aumenta la secreción de glándulas salivales y otras, que vierten su contenido al tubo digestivo.
  2. En el cerebro, la estimulación cerebral puede aumentar la ansiedad y perturbar el sueño, dando pesadillas.

iii. En el aparato cardiovascular el efecto parasimpático (también llamado vagal, porque va vehiculado por el nervio vago) puede ocasionar bradicardia (latidos cardiacos lentos), hipotensión (descenso de la tensión arterial) y en casos extremos, síncope (pérdida de conciencia de origen cardiocirculatorio). Al no llegar suficiente sangre al cerebro, el sujeto se desmaya, con sudor frío. Suele haber una rápida recuperación de la conciencia al entrar en juego la compensación del sistema opuesto, el sistema simpático.

Los efectos secundarios de estos medicamentos son más frecuentes al principio y después tienden a atenuarse. Para prevenirlos, se empieza con dosis pequeñas y se sigue un escalado lento hasta llegar a la dosis de mantenimiento. Muchos preparados vienen en comprimidos de liberación retardada, para que suelten poco a poco el principio activo y evitar así su irrupción brusca en sangre. Otra opción consiste en utilizar una vía de absorción todavía más lenta, como es la piel, dando el medicamento a través de un parche transcutáneo, durante 24 horas. En casos en que exista un bloqueo cardíaco, no deben darse hasta que no se haya implantado un marcapasos cardíaco.

Cuando se prescriben medicamentos que aumentan la acetilcolina cerebral, es decir, colinérgicos, no tiene sentido neutralizarlos con otros que producen un efecto contrario. Y, a menos que estén muy justificados, hay que prescindir de fármacos con efecto anticolinérgico, como son los antidepresivos tricíclicos, analgésicos opiáceos y algunos reductores de la hipertrofia prostática.

En el Alzheimer hay, asimismo, una excesiva concentración de glutamato en el cerebro. Es un aminoácido excitador que, en condiciones normales, facilita un paso limitado de calcio al interior de las neuronas, activando sus funciones. Cuando la enfermedad está instalada, se libera en exceso en el cerebro, tratando de activar funciones, que no es que estén desactivadas, sino que fallan porque hay reducción de neuronas. El exceso de glutamato actúa como un tóxico, permite la entrada masiva de calcio a las neuronas y favorece su muerte. La Memantina actúa bloqueando la excitotoxicidad del glutamato, sin afectar a la neurotransmisión colinérgica. Su beneficio es pequeño y está limitado a formas de demencia intermedia o avanzada. Suele tolerarse sin muchos problemas, pero a veces produce dolor de cabeza o estreñimiento. El tratamiento antidemencia combinado incluye un anticolinesterásico más Memantina. Con el primero se inicia el tratamiento y el segundo se añade, a medida que avanza la enfermedad y se sitúa en un estadio intermedio.

(2) Farmacoterapia de los trastornos del estado de ánimo: los síntomas neuropsiquiátricos, relacionados con el estado de ánimo, aparecen en la mayoría de los enfermos (80-90 %) a lo largo de la evolución de la demencia. Los psicofármacos ansiolíticos y antidepresivos sirven para corregir la ansiedad. Las benzodiacepinas son muy útiles para tratar un episodio agudo de ansiedad, pero la mayoría de expertos desaconsejan su uso prolongado en pacientes mayores y con deterioro cognitivo, porque reducen atención, memoria y agilidad mental y motora, e incrementan el riesgo de caídas y fracturas óseas, tanto más cuanto mayor sea la edad, la dosis y la vida media del fármaco. Por otra parte, producen a medio y largo plazo habituación (tolerancia farmacológica, requiriendo cada vez mayor dosis para obtener el mismo efecto) y dependencia (síntomas de abstinencia por la supresión). En algún caso dan respuesta paradójica, y, en lugar de tranquilizar, inducen excitación. Las benzodiacepinas de vida media corta se utilizan como hipnóticos y al igual que otros análogos, facilitan la aparición de episodios confusionales nocturnos. Alguna excepción se aplica a pacientes con larga historia de trastornos mentales, polimedicados durante mucho tiempo, con benzodiacepinas incluidas. En estos casos, si hasta entonces se toleraron, la privación sería un error y el resultado peor que el mantenimiento.

Los síntomas depresivos son muy frecuentes en el Alzheimer. Los antidepresivos llamados inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, pretenden aumentar los niveles cerebrales de ese neurotransmisor, implicado en impulsar la conducta y evitar el retraimiento. Escitalopram y Sertralina pertenecen a ese grupo y actúan como antidepresivos y ansiolíticos, soliéndose administrar por el día, a dosis reducidas. Otra versión son los antidepresivos mixtos, inhibidores de la recaptación de serotonina y de noradrenalina (Venlafaxina), con la misma finalidad y administración. En cuanto a efectos secundarios: la tolerancia gástrica es limitada, por lo que hay que empezar poco a poco. A dosis bajas, no suele haber problemas, pero si hay arritmias cardiacas favorecen los síncopes (pérdidas de conciencia de origen cardiocirculatorio). La disfunción sexual que producen suele tener menor importancia en varones ancianos. Cuando a los síntomas depresivos se asocian trastornos del sueño se prefieren los antidepresivos moduladores de serotonina, en este caso, dados por la noche: Trazodona y Mirtazapina. Como todos los sedantes, aún a baja dosis, tienden a producir ganancia de peso. No se recomiendan, en cambio, los antidepresivos tricíclicos, por su acción anticolinérgica.

(3) Farmacoterapia del sueño: el insomnio es muy frecuente en el Alzheimer y parece relacionado con la producción de péptido β-amiloide. Repercute de manera desfavorable en el descanso del paciente y de la familia, por lo que es habitual que se pida al médico tratamiento hipnótico para los pacientes. Si las benzodiacepinas y otros hipnóticos de semivida corta (tiempo de eliminación de pocas horas) se descartan frente al insomnio, queda la Trazodona, en dosis nocturna, incluso en el insomnio con agitación, antes de empezar con neurolépticos atípicos, tipo Quetiapina. Los agonistas de melatonina están en estudio.

(4) Farmacoterapia de los trastornos de conducta social: cuando aparecen alucinaciones, ideación delirante, agitación, negativismo y agresividad verbal o física no queda más remedio que recurrir a fármacos neurolépticos o antipsicóticos para controlar cualquier expresión de violencia y corregir esos trastornos. Estos medicamentos deben emplearse durante el tiempo necesario para que desaparezcan los síntomas que dificultan la convivencia. Después de darlos, hay que valorar la respuesta, tanto desde el punto de vista de tolerancia como de eficacia. La limitación temporal se debe a que empeoran la cognición y la movilidad. El típico Haloperidol ha sido desplazado por los más modernos neurolépticos atípicos, que no producen parkinsonismo. Las dosis de neurolépticos en las demencias son muchísimo menores que las que señalan los prospectos, orientados a pacientes jóvenes que sufren esquizofrenia. La administración suele ser en monodosis nocturna, a la hora de ir a la cama, para favorecer el sueño. El único fármaco antipsicótico autorizado en la demencia es la Risperidona, pero también produce signos de parkinsonismo. Alteran menos la movilidad: Quetiapina y Olanzapina, pero, como todos los sedantes, favorecen el sedentarismo, la ganancia de peso, la hipotensión ortostática (caída de la tensión arterial, con sensación de mareo, desencadenada al levantarse de la cama o ponerse de pie) y aumentan el riesgo de ictus isquémico (episodio cerebral por déficit de riego sanguíneo).

Como alternativa a los antipsicóticos, se ha autorizado recientemente en EE. UU. una píldora con efecto sedante que combina, a baja dosis, un antitusivo (dextrometorfano) y un antiarrítmico cardiaco (quinidina), para la agitación grave de los pacientes con demencia por Alzheimer.

Corresponde al médico la indicación de estos fármacos, así como su pauta de administración, ponderando la información que recibe de los familiares más próximos al paciente. Nunca debe ser el cuidador quien lo haga según sus estimaciones. También el médico debe controlar dichos medicamentos después de haberlos indicado. Pero no hay que tener miedo al uso de tranquilizantes cuando son necesarios, ya que es mucho peor no usarlos que usarlos cuando es debido.

Los inhibidores de la acetilcolinesterasa han demostrado su utilidad en otras demencias, como la que acompaña a la enfermedad de Parkinson y la demencia con cuerpos de Lewy, siendo esos fármacos más eficaces cuando se utilizan en las fases iniciales. En algunos casos, enlentecen la evolución del deterioro cognitivo y consiguen mejoría funcional y disminución de los trastornos conductuales. La demencia con cuerpos de Lewy es particularmente sensible a los neurolépticos y en consecuencia, si hay que manejarlos, ha de ser a muy baja dosis.

Extractos de hojas del árbol Ginkgo biloba, utilizados en la farmacopea china tradicional, no han demostrado utilidad en la enfermedad de Alzheimer.

Es muy importante, antes de dar fármacos sedantes, investigar situaciones que puedan estar provocando la descompensación neuropsiquiátrica. Las más comunes son: infección urinaria, estreñimiento pertinaz, dolor de cualquier tipo y pérdida sensorial aguda (vista, oído). Hay que corregirlas con prioridad antes de aplicar sedantes.

     33. ¿Las vacunas y otras terapias biológicas tendrán algún valor en el tratamiento futuro de la enfermedad de Alzheimer?

Se tienen puestas muchas esperanzas en estas terapias, pero de momento su aplicación solo ha dado respuestas favorables en modelos animales.

Las terapias biológicas son aquellas que utilizan sustancias orgánicas, fabricadas por seres vivos, animales o humanos, para combatir las alteraciones moleculares que caracterizan a la enfermedad de Alzheimer. La investigación básica se ha desarrollado en ratones, introduciendo mediante ingeniería genética un gen humano determinante de Alzheimer en el animal. Se logra provocar la superproducción de péptido β-amiloide cuando los animales alcanzan el desarrollo adulto. Se ensayan después terapias detergentes para limpiar los acúmulos de dicho péptido y se miden los resultados obtenidos. El beneficio obtenido en animales se espera que pueda ser reproducido algún día en los pacientes con Alzheimer, pero todavía no disponemos de ensayos con resultados satisfactorios.

Los agregados proteicos que forman las placas amiloides no son meros depósitos de material inservible, son residuos tóxicos que provocan la muerte neuronal, tanto en cerebros de ratones como en humanos. La inmunoterapia consiste en la neutralización de esas proteínas dañinas y el aprovechamiento de la capacidad de nuestro sistema inmune, que es el que se encarga de nuestra defensa, para la digestión y eliminación de esos residuos tóxicos. Exactamente igual que hace el sistema inmune con otros agentes invasores o nocivos. Existen dos aproximaciones a la inmunoterapia:

(1) Inmunoterapia activa mediante vacunación: consiste en la administración de un fragmento del péptido β-amiloide, que actúa como antígeno estimulando las células del sistema inmunitario del sujeto para que neutralicen y digieran los agregados dañinos. La estrategia cuenta con dos limitaciones: las respuestas del sistema inmune del anciano son menos eficaces que las del sujeto joven. Por otra parte, una vez estimulado el sistema, la respuesta inmune sigue su curso y no puede controlarse. Este primer modelo de terapia fracasó y los ensayos se discontinuaron desde el momento que hubo varios casos de encefalitis y algunos fallecimientos, por respuestas anómalas de inflamación en el cerebro. En una segunda fase, se han tratado de prevenir aquellas complicaciones reduciendo el fragmento inyectado, a fin de obtener una estimulación menos intensa. Con estos nuevos antígenos, hay en marcha ensayos autorizados, pero todavía están en fase de estudio las respuestas obtenidas con dichas modificaciones.

(2) La inmunoterapia pasiva parece más consistente en cuanto a tolerancia y concentra grandes esperanzas. Consiste en administrar anticuerpos ya preparados frente al péptido β-amiloide. Son anticuerpos monoclonales fabricados por una misma línea celular procedente de tejidos animales, en medios de cultivo enriquecidos con factores de crecimiento. Se trata de proteínas que no pueden darse por vía oral, ya que serían digeridas y perderían su efecto, por lo que se inyectan por vía intravenosa. Su efecto es temporal, de ahí que los pacientes precisen sesiones repetidas de tratamiento. Al llegar al cerebro, el anticuerpo se fija a la molécula del péptido β-amiloide y neutraliza su toxicidad. El complejo formado por antígeno y anticuerpo estimula la intervención de las células del sistema inmune para su digestión y eliminación. De esta manera, se va reduciendo la carga amiloide acumulada en el cerebro. Se han obtenido varios anticuerpos anti-péptido β-amiloide, cuyas diferencias estriban en el punto o diana donde se fijan al péptido β-amiloide. Los nombres de todos estos anticuerpos terminan en MAB (siglas en inglés de monoclonal antibodies). Los resultados de los ensayos, hasta la fecha, han demostrado buena tolerancia y pocos efectos adversos, pero los beneficios cognitivos han sido pobres o nulos, aunque se haya observado reducción de la cantidad de amiloide en el cerebro de los pacientes. Cada vez más, los investigadores piensan que el problema no radica tanto en la estrategia de focalización de los anticuerpos frente a la diana, que, en este caso, es la molécula péptido β-amiloide, como en el momento del tratamiento. Seguramente se llega a los pacientes demasiado tarde. Al igual que las placas de grasa, que se acumulan en las paredes de las arterias durante muchos años, se combaten con estatinas (medicamentos para reducir el colesterol), antes de que los pacientes desarrollen infartos de miocardio o ictus isquémicos, las placas de β-amiloide, que se acumulan en el cerebro a lo largo de la vida, tendrían que empezar a tratarse con los medicamentos que bloquean el péptido β-amiloide, a una edad más temprana, cuando todavía es posible prevenir la enfermedad de Alzheimer, antes de que ocasione síntomas. Hay varios estudios listos para comenzar, con fármacos anti-péptido β-amiloide, en pacientes con predisposición genética a Alzheimer, que tienen biomarcadores positivos, pero aún no han empezado con síntomas. Se pretende ver en ellos si la terapia aplicada más precozmente resulta efectiva para modificar la carga de amiloide y retrasar el deterioro cognitivo.

  1. Se han ensayado otras terapias más inespecíficas, como la transfusión a enfermos de Alzheimer de inmunoproteinas de donantes de sangre, las cuales contienen diversidad de anticuerpos (policlonales), con la expectativa de neutralizar la producción de péptido β-amiloide. Pero los resultados han sido consistentemente negativos hasta el presente.

                 34. ¿Se podrá disponer de medicamentos neuroprotectores que hagan a las neuronas más resistentes frente al envejecimiento y el Alzheimer?

Todavía se requiere mucha investigación hasta que dispongamos de una neuroprotección eficaz frente al envejecimiento y el Alzheimer, pero no es ciencia ficción.

En el Alzheimer, como en otras enfermedades neurodegenerativas asociadas a la edad, por ejemplo, el Parkinson, hay unas proteínas que se degradan mal, que no se eliminan y se acumulan en el cerebro, produciendo un efecto neurotóxico sobre neuronas y vías de conexión interneuronales. En las propias células nerviosas existe un mecanismo natural de limpieza de residuos, llamado autofagia. Pero sin que sepamos por qué, en estas enfermedades, en un momento dado, hay un desorden: descuidan la limpieza y se dejan invadir poco a poco por la suciedad de los residuos tóxicos, que cada vez se acumulan más. Al detectar el organismo este fallo, otras células, en este caso las de la inmunidad, acuden a compensar la situación. Tratan de eliminar los acúmulos mediante la inflamación, pero este segundo mecanismo es insuficiente y fracasa. Incluso se convierte en perjudicial porque añade más problemas y residuos a los que ya había y los acúmulos no paran de aumentar e incluso se extienden cada vez más.

Hace varias décadas se descubrió en la isla de Pascua (o Rapa Nui, en el lenguaje aborigen) una bacteria que fabrica una sustancia de tipo antibiótico, la Rapamicina, que tiene propiedades inmunológicas y antitumorales y se está utilizando en receptores de trasplante renal para evitar el rechazo del riñón trasplantado. También se ha visto que la Rapamicina potencia la autofagia de las neuronas en experimentos con ratones y prolonga la vida de diversos animales (moscas, gusanos, ratones). Con los datos que manejamos actualmente estamos más cerca de la posible aplicación de este efecto neuroprotector y antienvejecimiento a las enfermedades neurodegenerativas de las personas mayores. Al fin y al cabo, la agregación de las proteínas neurotóxicas se acentúa con la edad. La toxicidad de la Rapamicina limita probarla en ensayos clínicos con enfermos de Alzheimer. Sin embargo, acaba de iniciarse un ensayo en voluntarios mayores, sin enfermedad, de edad y hábitos semejantes, expuestos a los mismos factores de medio ambiente y cuya evolución va a seguirse durante varios años, para valorar su posible eficacia frente a placebo. En esta línea se valoran derivados con mejor tolerancia, como Everolimus, medicamento utilizado para tratar algunos cánceres. Everolimus tiene capacidad para revertir el deterioro del sistema autoinmune asociado al envejecimiento, fallo que hace a las personas mayores más susceptibles a padecer infecciones y menos respondedoras a las vacunaciones.

Algunos medicamentos se han mostrado eficaces para alargar la supervivencia de los ratones, a través de acciones múltiples, siendo las principales: el ahorro del consumo de oxígeno en las mitocondrias, que son las calderas productoras de energía de las células; la inhibición de las moléculas que activan la oxidación, la inflamación y la proliferación celular; y la vigorización de las células madre.

Entre los medicamentos antienvejecimiento figuran:

(1) Ácido acetilsalicílico, la clásica Aspirina, cuya primera obtención se hizo de la corteza de sauce.

(2) Metformina, obtenida de la Galega officinalis, una planta silvestre con flores de color lila. En la misma línea se estudian otros antidiabéticos orales.

(3) 17-α-estradiol, un estrógeno sin efectos feminizantes.

Otra línea de actuación frente al envejecimiento es la de los nutricéuticos, que son alimentos a los que se añaden moléculas beneficiosas para la salud. Suelen incluirse moléculas esenciales para mantener las estructuras celulares, vitaminas y otras sustancias con propiedades antioxidantes. Antioxidación es como decir antienvejecimiento. Los alimentos nos proporcionan energía para el funcionamiento del organismo y los componentes necesarios para la formación y reparación del edificio corporal. El metabolismo oxidativo es el proceso que tiene lugar dentro de las células, en las mitocondrias, que son las calderas que transforman, en presencia de oxígeno, las sustancias químicas en energía. El metabolismo oxidativo, y, en especial, el de las grasas saturadas, genera unos muy residuos tóxicos, los radicales libres, que son moléculas inestables a causa de su fuerte carga eléctrica. Así un radical libre muy oxidativo, dotado de una fuerte carga positiva, busca capturar cargas negativas (electrones) de otras moléculas para completar su estabilidad. El organismo trata de neutralizar esos radicales tóxicos, allí donde se generan, en el interior de las células, mediante substancias propias con capacidad antioxidante. La síntesis de antioxidantes naturales decae con la edad, pero sobre todo aumenta la producción de radicales libres bajo determinadas circunstancias: cuando se siguen estilos de vida inapropiados (comilonas, sedentarismo, tabaquismo), se padecen procesos inflamatorios crónicos (incluida la obesidad), se tienen insuficiencias en órganos vitales, se está expuesto a agentes ambientales nocivos o se contraen enfermedades infecciosas. Cuando el balance entre radicales libres y antioxidantes naturales está a favor de los primeros hablamos de estrés oxidativo. Los radicales libres reaccionan entonces con otras moléculas próximas para estabilizar su carga. De esta forma dañan ácidos nucleicos (ADN y ARN), membranas y otras estructuras celulares de forma irreversible, provocando en el caso del cerebro un daño neuronal permanente.

Ha ganado adeptos en los últimos años la idea del refuerzo de los antioxidantes nativos (o propios) con otros procedentes de la naturaleza, de forma que, administrados como suplementos alimenticios, puedan desarrollar una función parecida. A lo que también se suma el aporte de precursores metabólicos para las reparaciones celulares. Las proporciones de unos y otros todavía son empíricas. Los productos lácteos son un buen vehículo para todo este tipo de suplementos. Pero los investigadores señalan solo beneficios modestos del aporte de antioxidantes.

El organismo en la vejez consume menos energía que en la juventud, y, en consecuencia, necesita un ajuste en la dieta para evitar el exceso calórico. Sin embargo, las reparaciones que tienen que hacerse no son menores y exigen el aporte de aminoácidos y ácidos grasos esenciales, que son elementos estructurales que el cuerpo no puede fabricar y tienen que llegarle a través de la alimentación. Las membranas celulares, especialmente las neuronales, están compuestas por moléculas grasas (fosfolípidos), cuya síntesis es un proceso en cadena complejo. El organismo necesita precursores (colina y ácidos grasos poliinsaturados Ω-3) y cofactores antioxidantes que aceleren las reacciones (vitaminas B6, B12, C, E y ácido fólico y un oligoelemento mineral como el selenio).

Las membranas son envolturas que rodean el cuerpo de la neurona y todas sus prolongaciones y de su integridad estructural depende el funcionamiento de la fábrica neuronal. A través de la membrana tiene lugar un intenso tráfico de señales: bidireccional (entrada y salida) entre la neurona y el medio externo y unidireccional, entre la neurona y otras neuronas (sinapsis de entrada o salida). Las membranas facilitan el paso desde el exterior al interior de aquellas moléculas necesarias para el sustento, la actividad y la reparación neuronal. Los ácidos grasos Ω-3, además de entrar a formar parte de las membranas, tienen múltiples beneficios para el sistema circulatorio: reducen los niveles de colesterol, inhiben la inflamación y reducen la agregación plaquetaria. Al prevenir las enfermedades cerebrovasculares, se frena tanto el deterioro cognitivo asociado a la patología vascular como a la neurodegenerativa, cuyo primer exponente es el Alzheimer. En los enfermos de edad avanzada y demencia, es frecuente encontrar ambos procesos de manera simultánea, lo que se denomina demencia mixta.

         35. ¿En qué otras líneas terapéuticas con medicamentos se investiga en el Alzheimer?

Dada la complejidad de la enfermedad, es probable que el tratamiento futuro no se pueda simplificar utilizando un solo medicamento, sino que requiera la combinación de varios, actuando en diferentes secuencias del proceso.

Es imposible abarcar todos los proyectos de investigación terapéutica que se llevan a cabo en el mundo, para mejorar el porvenir de los pacientes con Alzheimer. Los ensayos internacionales con nuevos fármacos para eliminar la acumulación de amiloide han fracasado en cuanto a mostrar beneficio en pacientes con demencia avanzada. La tendencia de las grandes compañías farmacéuticas, en los últimos años, ha sido hacia la reducción de ensayos en pacientes con Alzheimer moderado o grave y plantear la rentabilidad de nuevos proyectos sobre bases más seguras. Concentran por eso sus esfuerzos en ensayos clínicos con pacientes que tengan muy poca afectación clínica y que se puedan someter a controles objetivos de evolución mediante biomarcadores. Algunos grupos de Alzheimer familiar se han incluido en estudios con nuevos fármacos. Varios se han hecho en el grupo familiar más numeroso que se conoce, compuesto por individuos que tienen un ancestro común con una forma PSEN1 (mutación Paisa) y viven en Antioquía (Colombia).

Los ensayos de los medicamentos anti-Alzheimer sirven para hacer algunos comentarios:

(1) Introducción general: los proyectos con fármacos empiezan en el laboratorio con modelos experimentales. La actividad y toxicidad del fármaco se prueban primero en animales. Después se pasa a los ensayos clínicos en humanos, que aceptan voluntariamente participar en los estudios. Cada fase exige superar con resultado favorable la anterior. Fase I: en un pequeño número de sujetos sanos, se prueban la seguridad y tolerancia de un fármaco, así como la rapidez con la que el organismo lo procesa y elimina. A cambio, reciben una modesta retribución. Fase II: se valora la respuesta de la enfermedad al fármaco en un pequeño grupo de enfermos. Fase III: se prueba el fármaco en mayor escala, con la participación de un gran número de pacientes que proceden de diversos hospitales (ensayo multicéntrico). Se utiliza la técnica de doble ciego (ni el médico evaluador ni el paciente saben lo que este recibe). Según un diseño hecho al azar, unos pacientes reciben el fármaco y, otros, placebo (producto con el mismo aspecto, pero sin acción farmacológica, por estar hecho con una sustancia inerte). Si el resultado final es favorable, en cuanto a eficacia y tolerancia, el fármaco, pasa a la condición de medicamento y se puede comercializar para el uso aprobado. Aún queda una Fase IV de seguimiento, en la que se vigilan posibles efectos adversos tras el uso extendido del medicamento. Todos estos estudios son largos y tienen un alto coste. Las compañías farmacéuticas, con la actual crisis económica, han restringido muchos ensayos, orientando sus inversiones hacia modelos menos arriesgados y con mayores probabilidades de rentabilidad que el Alzheimer.

A pesar de todas las precauciones que se toman en los ensayos clínicos, de vez en cuando ocurren accidentes graves. En enero de 2016, varias personas jóvenes y sanas fueron hospitalizadas en Rennes (Francia) después de participar en un ensayo clínico en Fase I, con un fármaco que producía en el cerebro acciones similares a las del cannabis. Este fármaco se ensayaba con vistas a su aplicación en enfermedades neurodegenerativas y de dolor crónico. El Hospital Universitario de Rennes comunicó la muerte de una persona y el daño neurológico irreversible en otras tres, pocos días después de recibir varias dosis del fármaco. Todos los cerebros afectados presentaban en la RM lesiones de reblandecimiento hemorrágico. La investigación farmacológica se detuvo inmediatamente, pero la judicial y sanitaria siguen en curso, hasta que se aclaren todas las circunstancias, fortuitas, erróneas o negligentes. A pesar de este accidente, no hay que perder la confianza en los ensayos clínicos para probar nuevos fármacos. Lo que se necesita es hacerlos bajo controles más estrictos y refuerzo de las medidas de seguridad.

(2) Los medicamentos sintomáticos anti-Alzheimer aumentan la acetilcolina o bloquean el glutamato a nivel cerebral. En algunos enfermos producen un beneficio temporal, mejorando su calidad de vida. Pero ninguno de ellos modifica el curso de la enfermedad. Invertir en terapias sintomáticas no es un objetivo primordial hoy para de las compañías farmacéuticas. Algunos ensayos han buscado el refuerzo de la acción sintomática mediante la combinación de medicamentos. En un reciente ensayo clínico resultó superior la combinación de Donepezilo, un clásico colinérgico, más Idalorpidina, un fármaco reductor del apetito (efecto anoréxico) para la obesidad grave, respecto a Donepezilo en monoterapia.

(3) Los medicamentos que pretenden modificar el curso de la enfermedad sí que están en el punto de mira de las cuatro o cinco grandes compañías farmacéuticas mundiales, pero no se pueden ensayar en demencias establecidas, ya que, aunque fueran eficaces, nunca se verían mejorías clínicas interesantes en estos pacientes. Llegan demasiado tarde. Por eso hay ensayos clínicos en preparación, con nuevos fármacos, para casos que solo tengan deterioro cognitivo leve.

(4) Este es el nuevo paradigma: pacientes con afectación clínica muy leve, diagnóstico temprano seguro y biomarcadores que midan el resultado del fármaco ensayado. Los primeros estudios, hechos en pacientes con demencia y utilizando escalas clínicas para la valoración de resultados, tenían gran dificultad para apreciar los beneficios de un tratamiento respecto a no hacerlo. Los nuevos ensayos buscan medir la eficacia de los fármacos de forma objetiva y temprana, utilizando biomarcadores y diagnóstico temprano. De todas formas, tendrán que ser después respaldados por valoraciones clínicas, que requieren tiempo, como todo lo que sea apreciar cambios cognitivos o conductuales en el ser humano.

(5) Dada la complejidad de la enfermedad de Alzheimer, es probable que el tratamiento futuro no se pueda simplificar utilizando un solo medicamento, sino que requiera la combinación de varios, actuando en diferentes secuencias del proceso. Otro problema será poder asumir el coste de tales tratamientos.

Líneas actuales de investigación con medicamentos:

  1. a) Fármacos con acción antinflamatoria:

Hay menor propensión a padecer Alzheimer en los pacientes que toman de manera crónica determinados antiinflamatorios no esteroideos, por padecer enfermedades reumáticas. El medicamento más estudiado ha sido el Ibuprofeno, pero la evidencia es débil. La enfermedad de Alzheimer se acompaña de neuroinflamación reactiva. Las células de la inmunidad tratan de eliminar el acúmulo amiloide del cerebro, a través de un proceso inflamatorio, pero fracasan en el intento. El resultado es un daño mayor y un aumento de las lesiones. A los depósitos que ya había se suman todos los residuos inflamatorios.

La complejidad de la inflamación es tal, que se abren diferentes caminos para neutralizarla. Se investigan fármacos para frenar la actividad de las células inmunes del sistema nervioso (microglia), a través de varios mecanismos: bloqueo en la microglia de los receptores que reciben las señales de activación; reducción de los aminoácidos que esas células necesitan consumir en gran cantidad; inactivación de proteínas estimuladoras del proceso inflamatorio…

  1. b) Fármacos para inhibir la producción de las dos proteínas anómalas que caracterizan a la enfermedad:

Las alteraciones de la proteína precursora de β-amiloide y de τ (tau) están relacionadas, aunque no sepamos cómo. Se mantiene la hipótesis amiloide como primera causa de la enfermedad. La investigación se ha orientado hacia la inhibición de las enzimas neuronales (secretasas) que erróneamente cortan la proteína precursora β-amiloide por donde no deben, liberando el fragmento tóxico y acumulable (péptido ß-amiloide). Lo mismo se ha orientado hacia la inhibición de la hiperfosforilación de la proteína τ (tau), la segunda proteína implicada en la producción de la enfermedad (patogénesis).

  1. c) Inmunoterapia pasiva:

Anticuerpos monoclonales anti-péptido β-amiloide, que actúen como detergentes para disminuir el acúmulo cerebral de amiloide.

         36. ¿Cómo está la investigación terapéutica con procedimientos electrofísicos en el Alzheimer?

Hay una línea abierta de investigación basada en la hipótesis o idea de que la estimulación de determinadas áreas cerebrales, mediante energía física, puede mantener funcionales a las neuronas por más tiempo.

Han surgido varios procedimientos electrofísicos, para corregir síntomas neurológicos y psiquiátricos de algunas graves enfermedades cerebrales que no responden a terapias basadas en medicamentos o actuaciones psicoterapéuticas. Las nuevas tecnologías utilizan máquinas y dispositivos eléctricos que se aplican sobre determinadas áreas cerebrales para restaurar alteraciones funcionales. Se contempla el cerebro como un superordenador con múltiples y complejos circuitos que canalizan toda la información (cognitiva y emocional, sensorial y motora). En el caso de que se averíe un circuito, se trata de corregir o compensar esa debilidad y hacer que llegue un estímulo parecido a otras áreas dependientes de esa información. Y esto también aplicado con fines terapéuticos al Alzheimer:

(1) Estimulación cerebral profunda mediante electrodos implantados en determinados núcleos o áreas de la corteza cerebral, como se hace para tratar la enfermedad de Parkinson. A partir de la observación de que algunos pacientes operados con este procedimiento habían experimentado mejoría de la memoria, se han puesto en marcha ensayos aplicando esta técnica a pacientes con Alzheimer. Los electrodos se implantaron en el circuito que activa el hipocampo, área de la corteza temporomedial que juega un papel muy importante en la memoria y el aprendizaje y que es una de las primeras que se lesionan en el Alzheimer. Se piensa que la estimulación de alta frecuencia pueda mantener funcionales a las neuronas del hipocampo que están en riesgo, evitando su enfermedad y muerte. A su vez, la estimulación puede facilitar que las neuronas a distancia reciban una señal más potente desde el hipocampo y sigan activas conservando la funcionalidad del circuito. Aunque el procedimiento es invasivo, ya que requiere la apertura de unos orificios a través del cráneo (trepanación) para el implante de los electrodos, tiene la ventaja de la reversibilidad, puede desconectarse en cualquier momento. Un primer análisis de los datos mostró que los pacientes bajo estimulación durante un año habían declinado menos, desde el punto de vista cognitivo, que los que habían servido de comparación, según el Dr. Andrés Lozano, neurocirujano de la Universidad de Toronto (Canadá) y director del estudio.

(2) Estimulación magnética transcraneal, introducida como terapia antidepresiva en depresiones resistentes a fármacos. Se realiza en sesiones periódicas aplicando la bobina magnética sobre el cuero cabelludo sin precisar cirugía ni implantes intracraneales. Bajo la misma orientación se está investigando en Alzheimer.

(3) Otro procedimiento que se está ensayando se basa en aplicar determinada energía láser sobre las áreas frontales del cuero cabelludo. Al parecer, esta energía llega a la corteza frontal y activa estas áreas. Este tipo de laserterapia se utiliza actualmente en todas las clínicas de rehabilitación y fisioterapia para tratar las contracturas musculares, aplicándola sobre la piel de la espalda, en la zona donde los músculos están contracturados. Lo nuevo es su posible aplicación al campo de la estimulación cerebral. De momento, solo se ha estudiado en estudiantes sanos, viéndose que mejoraba el rendimiento amnésico frente a los que servían como controles.

(4) Tendrá que pasar todavía cierto tiempo hasta que estos procedimientos electrofísicos sean evaluados en ensayos clínicos bien controlados y demuestren seguridad y eficacia para poder aplicarlos en la clínica. Asimismo, se tendrán que seleccionar los casos más apropiados para que estas potenciales terapias beneficien de forma alternativa o complementaria a futuros pacientes.

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