Diagnóstico del Alzheimer

7 Abr

21. ¿En qué momento de la enfermedad se tiene la certeza de estar ante una demencia de tipo Alzheimer?

Aunque la certeza solo se obtiene con la confirmación de las lesiones en el cerebro, la coincidencia diagnóstica entre Alzheimer probable (basado en las evidencias clínicas y las pruebas diagnósticas) y Alzheimer definitivo (tras el examen post-mortem), es muy alta.

El diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer en vida no es fácil. A nivel internacional, se utilizan los criterios NINCDS-ADRDA (1984), revisión NIA-AA (2011), que han sido elaborados por grupos de expertos de los organismos de los que proceden las siglas, en inglés: National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer’s Disease and Related Disorders. National Institute on Aging and the Alzheimer’s Association. La clasificación de la enfermedad se hace en tres grados de certeza diagnóstica: posible, probable o definitiva. El diagnóstico de Alzheimer definitivo requiere confirmación histopatológica, es decir, comprobación de las lesiones características en el tejido cerebral, lo cual rara vez se hace en vida.

Los criterios de demencia por probable Alzheimer se establecen del siguiente modo:

(1) Desde el punto de vista práctico, la enfermedad se sospecha cuando una persona mayor de forma lenta, pero progresiva, presenta pérdida de memoria y al menos dificultad en alguna otra función cognitiva, por ejemplo, para encontrar las palabras, orientarse en lugares previamente conocidos o reconocer figuras o caras que antes no representaban problemas de identificación. O presenta pérdida de memoria y de capacidad para razonar o realizar funciones ejecutivas (planificación y ejecución de acciones dirigidas a un objetivo). O bien suma a la pérdida de memoria cambios en la personalidad.

(2) Los déficits cognitivos interfieren la vida de trabajo o las actividades habituales que venía realizando el sujeto de forma independiente.

(3) La situación se comprueba por informantes que conocen bien al paciente, tanto en su vida previa como en la actualidad (familiares que conviven con él).

(4) La enfermedad está presente sin la interferencia de sucesos agudos recientes que hayan podido descompensar el estado mental del paciente, tales como enfermedades generales o alteraciones psiquiátricas, en los que se espera reversibilidad cuando dichas circunstancias hayan pasado.

Comprobados los déficits mediante el examen neuropsicológico, basado en tests, llega el momento de realizar los estudios para excluir otras causas y establecer el diagnóstico de Alzheimer probable. Hay que resaltar que la coincidencia diagnóstica entre Alzheimer probable, hecho en vida sumando evidencias clínicas y pruebas, y Alzheimer definitivo, realizado tras el examen post-mortem (necropsia), está próximo al 90 %.

Asimismo, la quinta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales(The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders o DSM-5) de la Asociación Americana de Psiquiatría, publicado en 2013, establece como criterios para el diagnóstico de “trastorno neurocognitivo mayor (equivalente al concepto previo de demencia) por probable enfermedad de Alzheimer”: declive funcional del aprendizaje de hechos nuevos basado en la memoria, así como declive de cualesquiera otros dominios cognitivos (equivalentes a funciones cognitivas), como lenguaje, atención compleja, capacidades perceptivas y motoras, funciones ejecutivas y cognición social.

22. ¿En qué pruebas cognitivas se basa el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer?

El examen clínico incluye tests o pruebas que detectan la presencia e intensidad del deterioro cognitivo.

El diagnóstico de enfermedad de Alzheimer se construye poco a poco. Se empieza por tener una buena historia clínica, que recoja la mayor información posible de los problemas del paciente. Es muy importante que acuda a la consulta acompañado del familiar que conviva con él o le conozca mejor, para obtener datos completos y objetivos. Porque no es infrecuente que el paciente en la consulta empiece a hablar de otros problemas, a los que concede mayor importancia que a la pérdida cognitiva (dolores articulares, por ejemplo). Puede incluso enfadarse cuando oiga al familiar contar los fallos mentales que tiene, advirtiendo que son apreciaciones exageradas. En algunos casos, será conveniente que le acompañen dos familiares y el principal informante proporcione al médico los datos antes, sin estar él delante y consultar después al paciente con mayor libertad.

A continuación viene la exploración clínica y neurológica del paciente, de la que una parte capital es la evaluación cognitiva. Para el cribado (detección) del deterioro cognitivo, que se hace en las consultas de atención primaria, hay tests breves que evalúan la capacidad cognitiva de forma global. Para que sean fiables, deben estar estandarizados para el grupo poblacional al que el paciente pertenece. En la práctica clínica, el test más utilizado para la detección de demencias es el Mini Mental State Examination de Folstein (1975), de sencilla aplicación y cuya realización consume entre 10 y 15 minutos. Consta de varios subtests que evalúan diferentes funciones:

(1) Orientación (de tiempo y lugar).

(2) Memoria de fijación (a corto plazo) y reciente (basada en la repetición de una lista de palabras, inmediata y aplazada 5 minutos).

(3) Cálculo (numérico).

(4) Lenguaje (denominación de objetos y repetición de una frase con dificultad fonética).

(5) Praxis constructiva (realización de una tarea que incluye pasos sucesivos).

(6) Lectura, escritura y copia de un dibujo.

El test no contempla dominios tan importantes como el razonamiento y las funciones ejecutivas. Tampoco valora la rapidez de las respuestas (que equivale a la velocidad del procesamiento mental y que está alterado en lesiones cerebrales y en estados depresivos) ni las intrusiones (respuestas erróneas), pero tiene la ventaja de ser un test estandarizado de evaluación rápida y de homologación universal. La puntuación va de 0 (peor resultado) a 30 puntos (máximo resultado). El punto de corte para señalar deterioro cognitivo varía con el grupo de edad y el nivel cultural del paciente. Encontrarse con una puntuación de 27/30 puntos, en la primera evaluación de alguien con quejas cognitivas, puede ser un signo de alarma. Cuando la enfermedad de Alzheimer está ya diagnosticada, la pérdida media es de unos tres puntos por año.

Otro aspecto importante consiste en medir la intensidad del deterioro cognitivo mediante una escala independiente de la edad y nivel educativo o económico del sujeto. La clasificación sigue criterios de funcionamiento social del paciente, grado de autonomía o necesidad de supervisión para determinadas tareas. La más conocida para medir la intensidad del deterioro cognitivo es la llamada Escala global GDS, siglas que corresponden, en inglés, a Global Deterioration Scale de Reisberg (1982). Gradúa en siete estadios la afectación, de menor a mayor:

(1) Ausencia objetiva de trastornos de memoria.

(2) Disminución cognitiva muy leve.

(3) Deterioro cognitivo leve.

(4) Deterioro cognitivo moderado.

(5) Defecto cognitivo moderado-grave.

(6) Defecto cognitivo grave.

(7) Defecto muy grave.

Después de la valoración cognitiva, vienen los estudios, o pruebas instrumentales, siendo los principales: análisis de sangre, desde el punto de vista general y neuroimagen, desde el punto de vista cerebral, para excluir otras causas de demencia y valorar la atrofia cerebral.

            23. ¿Se puede hacer el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer en un estadio presintomático?

Son excepcionales los casos diagnosticados antes de que la enfermedad haya comenzado a dar síntomas. El ejemplo sería un sujeto sano (en apariencia) con prueba genética positiva (realizada por sospecha o evidencia de Alzheimer hereditario, que es muy raro) y estudios de neuroimagen con acúmulo de amiloide en su cerebro. A través de esos raros casos se sabe que la enfermedad progresa durante años en silencio.

En la enfermedad de Alzheimer se pueden señalar tres estadios:

(1)  Presintomático o lo que es lo mismo, preclínico: el sujeto tiene un rendimiento mental normal. Pero se sabe que va a padecer Alzheimer porque es portador de alguna de las alteraciones genéticas que condicionan la aparición de la enfermedad a una edad temprana, antes de los 65 años). Solo el 1 % de casos de Alzheimer son de herencia obligada por mutación en los genes de las presenilinas o de la proteína precursora de β-amiloide. En algunos de estos sujetos se puede saber, hasta 10 años antes de presentar síntomas, que la enfermedad ha comenzado porque en su cerebro se detecta la carga de amiloide a través de unos señaladores específicos, que llamamos biomarcadores de carga amiloide.

También se sabe que hay personas mayores, sin Alzheimer hereditario, que tienen acúmulo de amiloide y, sin embargo, tienen una mente clara. Es más, el acúmulo progresa y su rendimiento cognitivo todavía se mantiene dentro de límites normales para su edad, según han confirmado los estudios de seguimiento de la carga amiloide en voluntarios. La interpretación es la siguiente: hay evidencia de que la enfermedad ha comenzado, pero los síntomas todavía no están presentes. Esto puede ser más común de lo que se piensa. Lo ideal sería que uno pudiera vivir felizmente sin manifestar los síntomas de la enfermedad, aunque ya estuviera presente la amiloide en el cerebro, porque la caducidad de la vida ocurriera antes de que se manifestara el Alzheimer. Para que esto ocurra, puede que tengan que concurrir tres condiciones favorables:

  1. Muy lenta acumulación del péptido β-amiloide, lo que permitiría el desarrollo de otras vías de conexión reemplazando a las destruidas. Algunos piensan que esto depende más bien de la forma de agregarse el péptido, siendo más neurotóxico y acumulable cuantos más plegamientos presente en su molécula.
  2. Ausencia de enfermedad vascular cerebral, lo que facilitaría la neuroplasticidad.

iii. Rica reserva cognitiva, que solo se puede adquirir a través del estudio, el aprendizaje y la relación social. Para la búsqueda de conocimiento no basta con la razón, acompañada de interés, motivación y esfuerzo, también hace falta un poco de humildad y aprender de quién pueda enseñarnos. Como decía Isaac Newton, uno de los mayores sabios de todos los tiempos: “Si he llegado más lejos es por haberme subido a hombros de gigantes”.

(2) Afectación cognitiva leve, es decir, sin demencia. Hay otros nombres para esta situación clínica, como deterioro clínico incipiente (o leve) o trastorno neurocognitivo leve: este proceso puede deberse a varias causas y en algunos casos ser reversible, recuperando el sujeto la normalidad, por ejemplo, cuando está producido por estrés o alteraciones emocionales. Pero también puede tratarse de un pre-Alzheimer. ¿Cómo lo reconocemos? En el pre-Alzheimer el paciente presenta biomarcadores positivos, tanto de carga amiloide como de neurodegeneración. Este estadio precoz, que en el lenguaje técnico se denomina Alzheimer prodrómico (anterior a la demencia), es el momento crucial para hacer el diagnóstico e iniciar tratamientos capaces de modificar el curso de la enfermedad. En esta y el resto de enfermedades neurodegenerativas, cada vez es más importante tener un diagnóstico temprano que permita un tratamiento precoz.

(3) Alzheimer plenamente sintomático: el deterioro cognitivo ha progresado y está presente la demencia en sus diferentes estadios, de menos a más grave. En este estadio, todos los biomarcadores de la enfermedad son positivos. Los tratamientos que modifican el curso de la enfermedad no son eficaces, porque llegan demasiado tarde. Los medicamentos sintomáticos aportan algún beneficio, sobre todo a aquellas personas respondedoras, pero no modifican el curso evolutivo de la enfermedad.

     24. ¿Qué son biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer?

Son indicadores que aparecen como consecuencia de una enfermedad y permiten su diagnóstico en vida, así como valorar la evolución (progresión, estabilización o incluso mejoría cuando sea posible).

Los biomarcadores son indicadores que miden de forma objetiva distintos aspectos de la enfermedad. Su utilidad está en la capacidad para identificar un proceso y cuantificar las alteraciones que lo caracterizan. Para las medidas se aplican las unidades más pequeñas del sistema métrico decimal. Los hay muy variados, desde los que señalan el riesgo a padecer la enfermedad (pruebas genéticas) a los que caracterizan su presencia (pruebas diagnósticas analíticas o de neuroimagen), o permiten valorar la respuesta a determinadas terapias farmacológicas (como sería, por ejemplo, la normalización de los biomarcadores si se diera el hipotético caso de efectividad de un tratamiento). En el Alzheimer se buscan biomarcadores sencillos (que puedan hacerse en cualquier sitio), seguros (sin riesgo para el paciente), sensibles (que detecten precozmente las alteraciones), específicos (que reconozcan Alzheimer y no otros procesos parecidos) y económicos (que cuesten poco dinero). Todo en función del diagnóstico temprano para iniciar el tratamiento en tiempo más efectivo. Sin embargo, nuestros deseos están aún alejados de la realidad.

Las moléculas implicadas en la enfermedad pueden medirse (con medidas de peso muy pequeñas) en el líquido cefalorraquídeo (LCR) obtenido por punción lumbar. Para extraerlo, se pincha con una aguja en la piel de la parte baja de la espalda, entre dos vértebras lumbares, hasta acceder al espacio meníngeo de donde fluye gota a gota. En la enfermedad de Alzheimer hay disueltas pequeñas cantidades de proteínas anormales o que están presentes en proporción anormal, por unidad de volumen del líquido extraído. Algo parecido a lo que caracteriza a la diabetes en una muestra de sangre, en este caso, la elevación de la glucosa.

Otras veces los biomarcadores miden los cambios de la anatomía y función de determinadas áreas cerebrales afectadas por la enfermedad, a través de la neuroimagen. Del mismo modo que se valora una fractura ósea mediante una radiografía de la zona afecta, hay medios técnicos para visualizar las imágenes del cerebro, en personas sanas o enfermas, sin necesidad de intervención quirúrgica, por lo que se llaman técnicas incruentas o no invasivas. La Resonancia Magnética (RM) es la técnica que mejor visualiza las alteraciones estructurales del cerebro. Se basa en la excitación que produce un fuerte campo magnético sobre los núcleos del hidrógeno (H+), obligándolos a cambiar de posición y orientarse en paralelo al mismo. La señal que emiten es capturada a través de una antena por el computador, que construye unas imágenes anatómicas muy precisas en el caso del cerebro, por su alto contenido en agua (H2O).

La RM funcional (RMf) es una técnica que señala las áreas del cerebro activadas al realizar una determinada tarea. La activación aumenta el metabolismo de las áreas implicadas, donde las neuronas consumen más glucosa y oxígeno y por tanto reciben mayor flujo sanguíneo que las del entorno. Las imágenes resaltan las áreas funcionales que participan en la tarea. La RM estructural es una técnica muy útil para el estudio de las enfermedades neurológicas. En el caso del Alzheimer, la atrofia se puede medir por el adelgazamiento del manto cortical y la pérdida de volumen cerebral, focal o global, a expensas de un mayor contenido en LCR, que rellena el espacio vacío. La RMf, en cambio, solo tiene interés investigador en la enfermedad de Alzheimer.

La más importante de las técnicas metabólicas para visualizar la actividad cerebral es la Tomografía por Emisión de Positrones (PET en inglés). Si se inyecta en la sangre al paciente un radiotrazador (un isótopo radiactivo) que emite positrones, los detectores del aparato captan la señal radiactiva y la transforman en imagen. Para valorar el funcionamiento cerebral, el radiotrazador que se administra es una molécula, oxígeno o glucosa, que normalmente interviene en el metabolismo neuronal, pero, en este caso, se convierte en un isótopo radiactivo. Las zonas frías de hipofunción que el aparato registra corresponden a áreas donde no hay captación por la pérdida neuronal.

Otras veces, lo que interesa medir con el PET es la cantidad de péptido β-amiloide depositado en el cerebro. En este caso, se utiliza un radiotrazador diferente, una molécula capaz de fijarse al péptido β-amiloide en el cerebro, emitiendo una señal radiactiva hasta su degradación. El aparato reconstruye la imagen cerebral con un mapa de colores donde las zonas de intensa fijación aparecen de color rojo intenso y las que no captan, porque no hay amiloide, de azul oscuro.

Los biomarcadores de Alzheimer más importantes son de tres tipos:

(1) Biomarcadores de carga amiloide:

Miden la acumulación del péptido β-amiloide formando placas en el cerebro, ya que esta alteración es la que caracteriza principalmente a la enfermedad. Son de aparición precoz, ya que la acumulación se detecta entre una y dos décadas antes de que comiencen los síntomas. Juegan un papel importante en la investigación y los ensayos clínicos, puesto que se puede valorar la eficacia de un fármaco de forma objetiva, midiendo la reducción del acúmulo, incluso antes de que se aprecie la mejoría clínica. Pero no se incluyen en los exámenes diagnósticos de rutina y tampoco sirven para correlacionar carga amiloide con grado de demencia, ya que hay cerebros con mucha carga amiloide y poca demencia. Hay dos técnicas de registro:

  1. Hallazgos moleculares en LCR: la cifra de péptido β-amiloide disminuye en proporción directa a su deposición en el cerebro formando placas. Sin embargo, aumentan las proteínas de traducen estrés neuronal, tau y tau fosforilada, que anuncian la lesión y finalmente muerte neuronal.
  2. Neuroimagen mediante PET de los depósitos de péptido β-amiloide: algunos de los radiotrazadores que se fijan al péptido β-amiloide en el cerebro, también se fijan al que se acumula en las paredes de los vasos corticales y meníngeos ocasionando la angiopatía amiloide.

iii. Neuroimagen mediante PET de los depósitos cerebrales de proteína tau fosforilada: pronto se dispondrá de las imágenes de esta otra proteína implicada en la enfermedad de Alzheimer, ya que las investigaciones están en fase avanzada de validación.

(2) Biomarcadores de neurodegeneración:

La RM estructural permite ver con un buen detalle anatómico el cerebro y medir la pérdida de volumen (atrofia), que se produce por disminución de la población neuronal. La neuroimagen funcional señala áreas cerebrales de hipoactividad o menor funcionamiento (PET y SPECT), sin tan preciso detalle anatómico. En general, hay bastante paralelismo entre la afectación cognitiva y los signos de neurodegeneración en la neuroimagen.

  1. RM cerebral: es el estudio diagnóstico más importante. En los estadios clínicos más precoces la atrofia está circunscrita al hipocampo y a la corteza del lóbulo temporal (sobre todo en su parte media y basal) y en los más avanzados, la atrofia se extiende a toda la corteza cerebral. Los aparatos de mayor potencia (3 o más Teslas) permiten ampliar detalles de la atrofia. En una forma atípica de Alzheimer, como es la atrofia cortical posterior, cuyo inicio son alteraciones visuales con falta de reconocimiento de caras, objetos y lugares conocidos, la atrofia se localiza en regiones parietoccipitales bilaterales.
  2. PET con glucosa u oxígeno radiactivos: el radiotrazador que se administra al paciente es una molécula que interviene en el metabolismo neuronal, pero, en este caso, se ha convertido en un isótopo radiactivo. Las neuronas activas están ávidas de glucosa, porque la necesitan para sus funciones, pero si están dañadas, no la captan y el aparato registra zonas frías del cerebro por hipofunción. Esas zonas coinciden con las del depósito amiloide.

iii. SPECT (siglas en inglés de Tomografía Computarizada por Emisión de Fotón Simple, o único): El radiotrazador administrado se fija al tejido cerebral en proporción al flujo sanguíneo que recibe y desde allí emite fotones. La imagen cerebral señala las áreas con flujo reducido, que suelen corresponder a zonas donde no hay tejido cerebral que lo demande (zonas frías que se señalan de azul en la imagen). Es más inespecífica que la anterior, pero el aparato es más fácil de adquirir y se dispone en muchos hospitales de esta técnica.

(3) Biomarcadores genéticos:

Se refiere a los pocos casos de herencia familiar dominante (véase cuestión 26: ¿Qué papel juega la genética en la enfermedad de Alzheimer?) y al factor de riesgo que supone ser portador del genotipo de la apolipoproteína ε4 (gen APOE ε4).

    25. ¿Qué estudios o pruebas se utilizan para el diagnóstico diferencial de la enfermedad de Alzheimer?

Las pruebas de neuroimagen, en especial la RM y los análisis de sangre sirven al médico para excluir otras causas de demencia en apoyo del diagnóstico de Alzheimer probable.

La resonancia magnética (RM) es el estudio diagnóstico más importante en el paciente con demencia, para apoyar la sospecha de Alzheimer y para excluir otras causas de deterioro cognitivo, que tienen diferente neuroimagen:

(1) Hay procesos que se caracterizan por alteraciones importantes de la estructura cerebral en la neuroimagen:

(a) Hematoma subdural crónico (colección lenta de sangre intracraneal, entre las capas meníngeas, por rotura de alguna vena cerebral, en personas con atrofia cerebral que sufren traumatismos craneales poco importantes en apariencia).

(b) Tumores cerebrales de crecimiento lento (meningiomas).

(c) Hidrocefalia del adulto (acúmulo del líquido cefalorraquídeo por progresiva obstrucción de los agujeros de reabsorción).

(2) Otras demencias neurodegenerativas dan imágenes de atrofia y alteraciones funcionales algo diferentes de las del Alzheimer, pero también más difíciles de interpretar. Las principales enfermedades de este grupo que incluyen los neurólogos en el diagnóstico diferencial son:

(a) La variante conductual de la demencia frontotemporal, que produce cambios de personalidad y alteraciones de conducta, sin importante alteración de la memoria.

(b) La demencia con cuerpos de Lewy, que cursa precozmente con alucinaciones visuales y alteraciones del sueño durante la fase de “movimientos oculares rápidos” (sueño REM, de rapid eye movement, en inglés). Tienen sueños agitados y con movimientos violentos, parkinsonismo (temblor, lentitud de movimientos, rigidez) y bastantes fluctuaciones cognitivas.

(3) La demencia asociada a la patología vascular depende de la extensión y localización de la misma.

(a) El ictus agudo es una enfermedad con síntomas abruptos que es fácil de reconocer.

(b) Sin embargo, la enfermedad isquémica (por falta de riego) de pequeño vaso da síntomas de manera más insidiosa y crónica. Es muy frecuente en la edad avanzada, causa por sí misma deterioro cognitivo y, con bastante frecuencia, aparece como una comorbilidad asociada a la enfermedad de Alzheimer. Interesa conocer la conjunción de ambas patologías, ya que la primera agrava a la segunda y la enfermedad vascular puede ser influida con tratamiento.

(4) Las enfermedades de transmisión sexual que pueden dar demencia, como la sífilis o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), se diagnostican por pruebas biológicas y no por la imagen cerebral.

(5) Frente a las anteriores, en la neurodegeneración con perfil de Alzheimer, el hallazgo más característico en la RM es la atrofia (reducción del volumen) del hipocampo, que más tarde se extiende al lóbulo temporal y otras áreas de la corteza cerebral.

Cuando la RM no se puede realizar, por ejemplo, en pacientes muy inquietos o portadores de marcapasos cardiacos, el estudio alternativo de neuroimagen es la tomografía computarizada (TC), basada en rayos X, aunque las imágenes no son tan completas.

Salvo que haya dudas y sea muy importante anticipar la conversión a Alzheimer de un deterioro cognitivo incipiente, en pocas ocasiones se recurre a estudios funcionales de imagen cerebral con radiotrazadores en el Alzheimer, para revelar alteraciones características, o porque no se dispone de esos aparatos en todos los hospitales o porque dichos estudios encarecen el diagnóstico:

  1. SPECT: áreas de hipoperfusión o descenso de la irrigación sanguínea cerebral.
  2. PET con glucosa marcada radiactivamente: áreas de bajo metabolismo cerebral.

iii. PET con radiotrazador que se fija al péptido β-amiloide: acúmulos de amiloide cerebral.

Tampoco se hacen de rutina punciones lumbares a los pacientes para analizar las alteraciones moleculares propias de la enfermedad (ver biomarcadores), ni tests genéticos, salvo en casos muy orientados.

En cambio, es común hacer un análisis de sangre completo para excluir otras enfermedades que pueden causar alteraciones cognitivas: diabetes, hipotiroidismo, déficit en vitamina B12, sífilis, VIH (virus de la inmunodeficiencia humana), etc. Si el paciente lo autoriza, se chequea (en ayunas) una extensa serie de parámetros: glucemia, hemoglobina glicosilada, iones, pruebas de función renal, hepática y tiroidea, vitaminas (ácido fólico y B12), hierro y ferritina, lípidos (colesterol total, LDL-c y triglicéridos), proteínas (totales y fraccionadas), hemograma completo y serología para enfermedades venéreas.

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