Cerebro y Alzheimer

6 Abr

9. ¿Quién fue el Dr. Alzheimer?

El Dr. Alzheimer describió las lesiones cerebrales de una enfermedad cerebral que causaba demencia y se desconocía hasta entonces.

Alois Alzheimer nació en Marktbreit am Main (Alemania) en 1864. Inició los estudios de Medicina en 1883, en la Universidad de Berlín, entre cuyo profesorado estaba Robert Koch, que acababa de descubrir las bacterias responsables de la tuberculosis y el cólera, dos graves enfermedades infecciosas, que por aquella época, se trataban solo con cuidados generales en pabellones de aislamiento. Las ideas positivistas dominaban la ciencia médica en los países más desarrollados. El microscopio permitía el estudio de las estructuras más pequeñas y facilitaba el avance en las especialidades médicas. El conocimiento científico se basaba en la correlación de los síntomas y signos clínicos con las lesiones encontradas en los órganos, tras la autopsia.

Alzheimer empezó su entrenamiento como neuropsiquiatra en el Hospital para Enfermos Mentales y Epilépticos de Frankfurt, en 1888. Toda su vida profesional se dedicaría a la misma disciplina. Como investigador, trató de identificar las enfermedades nerviosas y mentales a través de las huellas que dejaban en la anatomía del cerebro. En 1903 se trasladó a Múnich para trabajar en el Hospital Clínico Psiquiátrico, donde alcanzó un merecido prestigio.

El comienzo del siglo XX fue una época controvertida en la interpretación de las enfermedades mentales, pero cuál no lo ha sido. No se veían al microscopio alteraciones en muchos de los cerebros de fallecidos con trastornos psiquiátricos. El psicoanálisis de Sigmund Freud irrumpía con fuerza, tratando de explicar la enfermedad mental de un modo diferente. Los psicoanalistas preferían descubrir los enigmas del cerebro en vida, a través de los conflictos del individuo, buceando en las experiencias más perturbadoras de su edad temprana. Lo cierto es que ninguna de ambas interpretaciones, la orgánica o la psicológica, servían para todos los casos.

En 1907, Alzheimer publicó los novedosos hallazgos encontrados en el cerebro de una paciente, fallecida con demencia un año antes. Como ha pasado tantas veces en la ciencia, nadie podía prever entonces el alcance de lo que acababa de descubrir. En 1912, Alzheimer ganó la cátedra de Neurología y Psiquiatría de la Universidad de Breslau (Alemania entonces, hoy Wroclaw, Polonia). Al llegar allí, sufrió una infección y nunca se recuperó de sus consecuencias. Falleció en 1915, a los 51 años, a causa de una insuficiencia cardíaca. Por voluntad de sus hijos, sus restos reposan junto a los de su esposa, de la que había enviudado en 1901, en el cementerio principal de Frankfurt.

Alzheimer era un hombre tranquilo y corpulento, con gran sentido del humor y que disfrutaba fumando buenos cigarros. Dedicó mucho tiempo a su trabajo, pero amaba intensamente la naturaleza y la vida en el campo. Mantuvo buena relación con los colegas más importantes de su tiempo. En Múnich acogió a muchos jóvenes investigadores de diferentes países del mundo, que atraídos por su fama, realizaron allí una estancia formativa. Entre los españoles que trabajaron o visitaron su laboratorio destacan el bilbaíno Nicolás Achúcarro Lund, que aparece en las viejas fotografías de la época, junto a Alzheimer y otros discípulos, en un ambiente de grata convivencia científica, y el madrileño Gonzalo Rodríguez Lafora.

   10. ¿Quién fue la primera enferma con Alzheimer?

El Dr. Alzheimer identificó una nueva enfermedad que causaba demencia, a través de las lesiones que encontró en el cerebro de una paciente (Frau Auguste D), a la que había conocido varios años antes de su fallecimiento, cuando empezó a manifestar los primeros signos graves de dicho mal.

El prestigio científico de Alzheimer se debe a la descripción de una nueva enfermedad, que llevaría su nombre. Todo empezó con los hallazgos microscópicos encontrados en el cerebro de una paciente fallecida con una demencia en 1906. Para evitar su identificación, la llamó señora Auguste D (en realidad, su apellido era Deter, el de su esposo, un ferroviario). La paciente tenía 51 años cuando fue ingresada en el Hospital para Enfermos Mentales y Epilépticos de Frankfurt en 1901 y el mismo Alzheimer completó su historia clínica hospitalaria. La paciente padecía un delirio de celotipia con ideas paranoides. Creía que su esposo tenía relaciones con una vecina y que todo el mundo hablaba mal de ella. Esta sintomatología se acompañaba de progresiva pérdida de memoria, desorientación en tiempo y lugar, dificultad para encontrar las palabras en la conversación, desconfianza y trastornos de conducta. La paciente permaneció institucionalizada en el mismo centro hasta su fallecimiento, a los 56 años, en un estado de demencia avanzada, agravado por úlceras de decúbito y sepsis. Enterado del deceso por el director del Hospital de Frankfurt, Alzheimer consiguió que le remitieran el cerebro para estudiarlo en su laboratorio de Múnich, donde residía entonces.

Ese mismo año de 1906, Alzheimer comunicó las observaciones clínicas y sus investigaciones neuropatológicas en el congreso de Psiquiatría, en Tübingen. Tituló la conferencia: “Sobre una grave y peculiar enfermedad de la corteza cerebral”. Señaló que junto a los signos externos de atrofia, el examen microscópico mostraba abundantes lesiones en la corteza de dos tipos:

(1) “Placas seniles”, dispuestas entre las neuronas y formadas por conglomerados de neuritas (prolongaciones de las neuronas) con depósito de una sustancia metabólica de desecho (cuya composición se desconocía entonces).

(2) “Ovillos neurofibrilares”, con aspecto de marañas de filamentos enrollados, en el interior de las neuronas que aún no estaban degradadas.

La publicación escrita apareció al año siguiente y, poco después, otros autores y el mismo Alzheimer describieron nuevos casos similares, lo que apuntaba hacia una enfermedad más frecuente de lo que podía suponerse. A pesar de que el viejo Hospital de Frankfurt fue derruido y construido otro en su lugar en 1927 y de los desastres que ocurrieron durante la Segunda Guerra Mundial, 90 años después de la descripción original, tras una fructuosa investigación en los antiguos archivos, se recuperó la documentación de la paciente y varias fotografías suyas, tomadas durante su prolongada hospitalización. Se trataba de Frau Auguste Deter. La historia clínica contenía las anotaciones manuscritas de Alzheimer, así como posteriores de otros colegas. Había una hoja donde la paciente había tratado de escribir fechas y lugares, en respuesta a las peticiones formuladas durante la exploración de su estado mental. Asimismo, se encontraron en Múnich las preparaciones histológicas del caso, sin que el análisis molecular aportara nuevas claves al conocimiento de la enfermedad. La fotografía de Auguste más difundida data de 1902. Se distingue a una mujer de mirada ausente y aspecto envejecido, recostada y en ropa de cama, con brazos encogidos y manos entrelazadas. Detrás de esta imagen se intuyen sentimientos de sufrimiento y aislamiento social. Permaneció asilada en la institución hasta el final de sus días.

                11. ¿La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad de las neuronas?

En la enfermedad de Alzheimer se produce una destrucción masiva de las neuronas de la corteza cerebral, lo que da lugar a una atrofia. Al principio resultan afectadas determinadas áreas, pero a medida que la enfermedad progresa las lesiones se extienden a toda la corteza.

Cuando Alois Alzheimer estudió el cerebro de la señora Auguste D, señaló las alteraciones características de este proceso:

(1) Pérdida de neuronas en la corteza cerebral.

(2) Existencia de ovillos neurofibrilares dentro de las neuronas.

(3) Formación de placas seniles fuera de las neuronas.

Las alteraciones neuronales con mayor detalle son las siguientes:

  1. a) La muerte de las neuronas reduce el volumen de la corteza y produce atrofia. El aspecto externo del cerebro se modifica, mostrando circunvoluciones más delgadas y surcos más profundos. Estos cambios aparecen gradualmente, en paralelo con el curso lento de la enfermedad.
  2. b) El Alzheimer, desde el punto de vista molecular, es una proteinopatía múltiple. Se alteran al menos dos proteínas que forman parte de la estructura de las neuronas y que se van a conglomerar generando un efecto tóxico. Esas alteraciones se extienden como una mancha de aceite a otras neuronas y sus conexiones. La proteína β (beta) amiloide está en la membrana (envoltura de la célula) y sus residuos se acumulan en el exterior, destruyendo las vías de conexión entre las neuronas. La proteína τ (tau) está en el interior de la neurona y se acumula formando marañas u ovillos neurofibrilares, que impiden la subsistencia de la célula.
  3. c) Las neuronas tienen dentro del citoplasma un citoesqueleto (andamiaje) anclado en la membrana que les permite mantener su aspecto poligonal (en la representación bidimensional, pero poliédrico, si miramos su verdadera forma tridimensional). Ese andamio consta de microfilamentos sueltos o apareados formando microtúbulos, cuyo grapaje o sellado realiza la proteína tau. A través de la estrecha luz de los microtúbulos, circulan fluidos empaquetados en pequeñas bolsitas o vesículas, con funciones diversas, pero de gran interés para el funcionamiento celular. Una de las proteínas que se altera en el Alzheimer es la proteína tau, que se hiperfosforiliza (gana moléculas de fósforo en exceso), pierde su función de grapado y se enrolla formando ovillos. Al deshacerse los microtúbulos, se interrumpe la circulación de vesículas, las neuronas pierden función y acaban muriendo.
  4. d) Las placas seniles están compuestas por residuos proteicos que se disponen fuera de las neuronas e interrumpen sus conexiones. El principal componente de las placas es el péptido ß-amiloide, un fragmento neurotóxico de la proteína precursora del mismo nombre. La proteína precursora ß-amiloide forma parte normal de la membrana de las neuronas y es otra proteína que resulta alterada en el Alzheimer. Las proteínas precursoras periódicamente son renovadas mediante fragmentación en trozos más pequeños con eliminación ulterior de los restos. El primer fallo en el Alzheimer está en que los enzimas encargados de cortar las proteínas precursoras inservibles, no realizan bien su trabajo y cortan por donde no deben. Incluso cortan a veces a un ritmo acelerado, quizás porque algo le pasa a esa proteína que se vuelve inservible antes de tiempo. Con los recortes se producen residuos anormales de péptido ß-amiloide (oligómeros). Estos fragmentos se pegan unos con otros, en el exterior de las neuronas y forman conglomerados fibrilares que no se pueden evacuar fuera del cerebro.
  5. e) La acumulación del péptido ß-amiloide desencadena una respuesta inflamatoria, que pretende reparar la situación mediante la eliminación de los residuos. Se activa una estirpe de células, que reside solo en el sistema nervioso (microglia) y que se encarga de la captación y digestión de las partículas que deben ser eliminadas (fagocitosis). Función que en otras partes del cuerpo realizan unas células semejantes, los macrófagos. Pero la inflamación fracasa en su intento de eliminar los acúmulos proteicos. La suma de estos, más los detritus o restos que deja la inflamación, más los axones destruidos, forman en conjunto las placas seniles.

La enfermedad empieza en el hipocampo, ubicado en el lóbulo temporal y se propaga a la corteza vecina y después a otras zonas del cerebro (lóbulos parietal y frontal). El hipocampo debe su nombre a su forma parecida a la de un caballito de mar. Es una estructura pequeña, pero sus neuronas juegan un papel muy importante en la memoria para hechos recientes. A medida que la enfermedad progresa se destruyen cada vez más neuronas y se propagan las alteraciones a áreas corticales cada vez más alejadas.

Aunque no hay duda de que la enfermedad de Alzheimer se debe a la muerte neuronal, todavía se discute cuál de las dos lesiones es más importante, si los ovillos neurofibrilares, cuya presencia parece estar más en relación con la demencia, o las placas seniles, que parecen más relacionadas con el envejecimiento. La mayoría de los investigadores se inclina a pensar que el acúmulo de la proteína ß-amiloide es la primera lesión que tiene lugar en este proceso, aunque después el acúmulo de tau fosforilada marca mejor el grado de demencia.

                  12. ¿Cómo se afecta el cerebro por la enfermedad de Alzheimer?

Los cerebros de pacientes fallecidos con Alzheimer presentan en la corteza cerebral depósitos de un material proteico producido por las neuronas enfermas. Se llama sustancia amiloide y se deposita en los espacios interneuronales. En la corteza se ven también neuronas que aún sobreviven, con una alteración característica, llamada degeneración neurofibrilar, así como restos de neuronas ya perdidas.

No sabemos con exactitud cómo se inicia la enfermedad de Alzheimer, aunque las primeras lesiones cerebrales se producen unos 15 años antes de que aparezcan los primeros síntomas. La alteración más temprana que ocurre en el cerebro es la acumulación del péptido β-amiloide, un fragmento compuesto por los primeros 42 aminoácidos de la proteína precursora β-amiloide. Esta proteína forma parte de la membrana normal que envuelve a las neuronas y como otras estructuras, de vez en cuando, tiene que renovarse. Cuando esto ocurre, unas enzimas la cortan en fragmentos (péptidos) que luego son eliminados, primero al espacio intersticial, el que hay entre las células nerviosas (neuronas y neuroglia) y después al líquido cefalorraquídeo, al que afluyen todos los canales. Este líquido, que parece agua, baña todo el cerebro y el resto del sistema nervioso central (cerebelo, tronco del encéfalo y médula espinal). Lo producen, a partir de la sangre, unas formaciones vasculares (plexos coroideos) dentro de las cavidades del cerebro (ventrículos). El flujo discurre lentamente desde el interior (ventrículos) hasta el exterior del cerebro (espacios meníngeos) arrastrando todos los residuos que proceden del metabolismo de las neuronas y, finalmente, se elimina a la sangre. Lo patológico en el Alzheimer es el corte anormal de la proteína precursora con el resultado de un fragmento neurotóxico, el péptido β-amiloide, que forma agregados insolubles, que no pueden eliminarse. Los depósitos se hacen cada vez mayores y más numerosos, destruyen sinapsis e interrumpen conexiones y vías de conducción de impulsos nerviosos. La placa senil reúne todo este material amiloide, más los axones o neuritas rotas y los productos resultantes de la reacción inflamatoria del cerebro. La inflamación trata de eliminar esos depósitos de otro modo, pero tampoco resulta eficaz o incluso es perjudicial al aumentar el área lesional.

Los acúmulos de péptido β-amiloide activan la inflamación local y también estimulan la reacción inflamatoria a distancia. Otros estimuladores de inflamación crónica son los depósitos de grasa en la obesidad. La diabetes también genera inflamación a través de las infecciones que favorece y, por otra parte, la elevación de la glucemia acelera el ritmo de producción de péptido β-amiloide. Los pacientes obesos, y, especialmente si son diabéticos, en el caso de padecer Alzheimer, evolucionan mucho peor que el resto, por el incremento de la carga amiloide que sufren. Los boxeadores en el ring soportan golpes repetidos en la cabeza, que causan ruptura de axones y focos inflamatorios en la substancia blanca del cerebro, todo lo cual favorece el acúmulo de amiloide y acelera el Alzheimer. Otros traumatismos craneoencefálicos, como los producidos por accidentes de tráfico, traen las mismas consecuencias. Las infecciones de cualquier origen, virales y estacionales, o bacterianas por contaminación urinaria o respiratoria, agravan el deterioro cognitivo y conductual en el Alzheimer, porque todo lo que genera inflamación acelera el ritmo de producción del péptido β-amiloide y esto afecta al cerebro. Algo que observan quienes conocen al paciente y ven cómo empeora su estado mental cuando sufre uno de estos procesos.

En la fase preclínica del Alzheimer ya existen acúmulos de placas seniles en el cerebro, pero todavía no hay síntomas. Estos empezarán a manifestarse en la fase clínica del Alzheimer, cuando el número de placas sea suficiente para interrumpir conexiones, sobre todo del hipocampo, donde está el módulo más significativo para el aprendizaje de hechos nuevos. Hay un cierto revisionismo de la fase preclínica del Alzheimer y se señala que el acúmulo inicial de amiloide no es tan asintomático como se piensa. Aunque todavía los síntomas característicos no han aparecido, el sueño nocturno pierde calidad y se dan interrupciones que se interpretan como resultado de la edad o el cambio del ritmo miccional, pero en realidad se deben a la presencia de amiloide.

Las placas seniles suelen ser más abundantes que los ovillos neurofibrilares y se consideran más específicas de la enfermedad de Alzheimer, aunque también pueden verse en los cerebros de algunas personas mayores sin demencia. En estos casos, se piensa que las lesiones se han desarrollado muy lentamente, dando tiempo a establecerse conexiones alternativas allí donde se produjeron interrupciones, por mecanismos de reparación, dentro de lo que llamamos neuroplasticidad. Naturalmente esto es más fácil que ocurra en personas que a lo largo de su vida han hecho una buena reserva cognitiva, continúan activas físicamente, viven en un entorno amable y mantienen una estimulación cognitiva constante.

Los ovillos neurofibrilares son acúmulos de proteína τ (tau) hiperfosforilada. Se forman en las neuronas poco después de la aparición de las placas seniles y no son específicos de la enfermedad de Alzheimer, ya que también se observan en otras enfermedades neurodegenerativas, como la demencia pugilística de los boxeadores castigados con muchos golpes en el ring. Se consideran más un producto derivado del estrés de las neuronas. Se correlacionan mejor que las placas seniles con el grado de demencia. Tanto los ovillos neurofibrilares como las placas seniles se extienden por la corteza cerebral lentamente, a medida que avanza la enfermedad de Alzheimer. La progresión no siempre es lineal y, a veces, el deterioro se acelera más rápidamente de lo previsto. Las neuronas enfermas mantienen con dificultad su actividad y sus conexiones y finalmente acaban muriendo. En las etapas finales, las neuronas han desaparecido mayoritariamente o muestran alteraciones irreversibles. La atrofia o pérdida de volumen del cerebro es el resultado de la muerte neuronal y de la destrucción de las conexiones. A simple vista, esto se traduce por un aumento de los surcos y un adelgazamiento de los pliegues o circunvoluciones de la corteza cerebral.

Dos neuropatólogos, H. Braak y E. Braak, han descrito, en cerebros procedentes de autopsias, la progresión de las lesiones neurofibrilares en la enfermedad de Alzheimer, tipificando seis estadios:

  1. a) Estadios I y II: las lesiones se localizan en el bulbo olfatorio y la corteza entorrinal, partes ambas del cerebro estrechamente conectadas con el hipocampo. Todavía los sujetos que presentaban estos primeros estadios estaban asintomáticos desde el punto de vista cerebral a su fallecimiento.
  2. b) Estadios III y IV: las lesiones se han extendido al sistema límbico o cerebro emocional, que incluye el lóbulo temporal y sus conexiones con partes del lóbulo frontal y algunos núcleos subcorticales. Los pacientes sufrían deterioro de las funciones cognitivas y cambios de la personalidad en grado diverso.
  3. c) Estadios V y VI: las lesiones se extienden a toda la corteza cerebral. Corresponden a pacientes que presentaban una demencia franca e incluso muy avanzada.

Otras proteínas neuronales se encuentran también alteradas en la enfermedad de Alzheimer y, a la vez, en algunos tipos de cáncer. Sin embargo, las alteraciones son de menor grado o se conocen con menos detalle que las dos principalmente señaladas.

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